Основные противопаркинсонические средства (ППС)

Вещества, активирующие дофаминергические влияния. Предшественники дофамина

В основе патогенеза болезни Паркинсона лежит дегенерация дофаминовых нейронов черной субстанции, и, как следствие, снижение концентрации дофамина в стриатуме. В целях её восстановления учеными было предложено вводить в организм извне недостающее количество дофамина в качестве лекарственного препарата. Однако сам по себе дофамин не способен проходить через ГЭБ, поэтому в организм вводится его предшественник- L-ДОФА (диоксифенилаланин), или иначе леводопа.

По поступлении в организм леводопа быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством механизма активного транспорта. Максимальный уровень препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч. после приема внутрь, время полувыведения составляет 1-3 ч. Через 8 ч. около 60% от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов. Основными метаболитами леводопы являются 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная (гомованилиновая) кислота и дигидроксифенилуксусная кислота. Лечебный эффект реализуется следующим образом: после преодоления ГЭБ, леводопа захватывается окончаниями сохранившихся нигростриарных нейронов и, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который накапливается в пресинаптических пузырьках и ритмично выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние стриарных нейронов. Однако леводопа может подвергаться декарбоксилированию и на периферии (в ЖКТ, эндотелий кровеносных сосудов). В этом случае терапия может оказаться неэффективной. Во-первых, превращение предшественника в дофамин происходит уже на периферии, а дофамин, как мы знаем, не может пройти через ГЭБ и достичь нейронов черной субстанции. Во-вторых, присутствие дофамина в общем кровотоке вызывает целый ряд нежелательных побочных эффектов, таких как тошнота, отсутствие аппетита, рвота, развивающихся вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге и не защищенного гематоэнцефалическим барьером.

Именно поэтому в состав современных препаратов стали включать комбинацию леводопы с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы, который блокирует ее метаболизм в периферической ткани, что позволяет значительно уменьшить дозу леводопы и снизить вероятность ее побочных эффектов (на сегодняшний день «чистая» леводопа, без ингибитора, уже практически не применяется). Наиболее распространены такие ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, как карбидопа и бенсеразид. Надежная блокада периферического метаболизма леводопы возможна лишь в том случае, когда доза ингибитора превышает 75-100 мг/сут., поэтому в начале лечения при использовании малых доз препарата выгоднее применять средства с высоким содержанием ингибитора (например, мадопар 125). В противном случае чаще возникают побочные действия, а эффект может оказаться менее выраженным.

Существуют два типа препаратов леводопы, в зависимости от того, с каким ингибитором она комбинируется. Во-первых, препараты, содержащие комбинацию леводопы с карбидопой (синемет, наком, тидомет); во-вторых, препараты, в которых леводопа сочетается с бенсеразидом (мадопар).

Противопаркинсонический потенциал этих препаратов в эквивалентных по леводопе дозах примерно одинаков. При переходе с одного препарата леводопы на другой (например, с накома на мадопар или наоборот) нужно учитывать содержание леводопы в таблетке (например, 3 таблетки накома по содержанию леводопы эквивалентны 33/4 таблеткам мадопара 250).

Препараты леводопы остаются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством, «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона. У подавляющего большинства больных с БП даже умеренные дозы леводопы вызывают драматическое уменьшение основных симптомов. Препарат остается эффективным в течение всего срока заболевания, но со временем его дозу приходится повышать. Однако леводопа мало влияет на выраженность так называемых аксиальных симптомов (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также психические и вегетативные нарушения, которые на фоне лечения продолжают неуклонно ухудшаться. Более того, спустя несколько лет после начала приема леводопы у 75-80% больных реакция на препарат изменяется - появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации) и избыточная двигательная активность (дискинезии), которые являются одним из основных источников инвалидизации больных.