Механизм противоопухолевого действия производных тиазолидона

Циклооксигеназа (ЦОГ) - энзим, который отвечает за биохимические преобразования арахидоновой кислоты, в том числе синтез ее метаболитов - простаноидов, среди которых простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. На сегодня известно трех изоформы энзима - ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-3 рассматривается как аналог ЦОГ-1, связанный с интроном, поэтому часто для обозначения этой изоформы используют аббревиатуру ЦОГ-1b. ЦОГ-3 идентифицирован в ткани мозга, тем не менее к настоящему времени биологическая роль изоформы четко не определена.

Кристаллические структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 были установленны в 1994 г. и 1996 г. соответственно, что сделало значительный взнос у понимания действия и следствий ингибирования этого фермента. В частности, ЦОГ-1 принимает участие в регуляции жизненно необходимых функций, в том числе работы желудка и системы свертывания крови, контролирует продукцию ПГ, которые регулируют целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), функцию тромбоцитов и почечное кровообращение. Несмотря на то, что данная изоформа есть конституционной, ее экспрессия может быть стимулирована при нарушениях целостности нервных волокон. Изофермент ЦОГ-2 принимает участие в возникновении боли и воспалении, синтезе ПГ при воспалении, активации Р-гликопротеина (транспортный протеин ответственный за резистентность к лекарственным средствам (ЛС). Кроме того, в почках и нервных тканях также происходит конституционная экспрессия указанной изоформы. Конституционная ЦОГ-2 играет важную роль в спинном мозге, которая состоит в синтезе ПГ-Е2, что ведет к гипералгезии.и соавторы предполагают, что блокирование спинальной ЦОГ-2 может привести к снижению чувствительности (центров и периферии), что ведет к определенным повреждениям. ЦОГ-2 сыграет важное значение в пролиферации клеток. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют про ее чрезмерную экспрессию при плоскоклеточном раке, аденокарциноме пищевода, толстого кишечника, легких, начиная из ранних стадий рака в 80-90% пациентов. Ранняя экспрессия ЦОГ-2 вероятна при раке желудка, пищевода, предстательной, молочной, поджелудочной желез, гепатоцелюлярних видов рака и наибольшая при высоко или умеренно дифференцированных опухолях, чем при низкодифференцированных.

Рис 1. Цикл арахидоновой кислоты

Во время онкогенезу опухолей щитовидной железы отмечают экспрессию ЦОГ-2, что сопровождается высоким уровнем ПГ, в особенности ПГ-G2, а повышение уровня матричной металопротеинази-2 (matrix metalloproteinase2/MMP-2) имеет важное значение для метастатического потенциала этих опухолей. Повышение уровней ЦОГ-2 и ММР-2 в опухолях зависит от возраста пациентов, который предопределяет более агрессивное развитие злокачественных опухолей щитовидной железы у больных старшего возраста сравнительно с молодыми. Аналогичная ситуация характерная для болезни Хашимото, фолликулярного рака и аденомы, медулярной карциномы, рака и аденомы из клеток Гюртле. По данным литературы особое внимание отводится раку толстой кишки, который обусловлен изученными механизмами действия ЦОГ-2 в онкогенезе, а именно активацией PPARγ рецепторов и антиапоптического гену Bcl-x (повышение уровня антиапоптического белка Bcl-2) ПГ-E.

Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 используют арахидонову кислоту для образования ПГ-H (PGH2), который со временем модифицируется с образованием биоактивних липидов - простаноидов, что включают простациклин, тромбоксан A2 и ПГ-D2, E2 и F2 (рис. 1), которые влияют на иммунную, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, реноваскулярну, легочную системы, ЦНС и репродуктивную функцию.

Неселективное ингибування ЦОГ такими ЛЗ, как аспирин, ибупрофен, индометацин и напроксен, которые подавляют как энзим ЦОГ-1, так и энзим ЦОГ-2, обеспечивает эффективное уменьшение болевого синдрома при воспалении, тем не менее, вместе с тем, несет риск возникновения эрозивного гастрита и желудочно-кишечного кровотечения.