Механизм устойчивости к химиотерапевтическим средствам, пути преодоления устойчивости

Устойчивость микроорганизмов к антимикробным препаратам в случае как плазмидной, так и хромосомной локализации детерминант резистентности может быть обусловлена несколькими механизмами.

Наиболее часто лекарственная устойчивость связана со способностью микроорганизмов вырабатывать ферменты, инактивирующие антибактериальные препараты. Характерный пример устойчивости этого типа - способность β-лактамаз (пенициллиназ) бактерий гидролизировать β-лактамные кольца пенициллинов и цефалоспоринов. В результате разрыва β-лактамной связи антибиотики теряют свою специфическую активность в отношении микроорганизмов.

Другой важный механизм, обусловливающий антибиотикорезистентность, заключается в нарушении проницаемости микробных клеток для антибиотика. Так, изменение у стафилококков и синегнойной палочки липидного состава клеточной стенки нарушает ее проницаемость соответственно для фузидиевой кислоты и левомицетина. Появление неспецифических белков в наружной мембране Е. coli снижает ее чувствительность к антибиотикам. Резистентность к полимиксину у синегнойной палочки связана с изменением структуры наружной мембраны, что предотвращает проникновение антибиотика в микробную клетку.

Резистентность к тетрациклинам чаще всего носит индуктивный характер. При контакте с антибиотиком у микроорганизмов начинается синтез специфических белков, которые в основном локализуются на наружной мембране и ограничивают поступление тетрациклина в клетку.

Возможный механизм развития резистентности - это синтез соединений, не инактивирующихся под действием антибактериальных веществ. Так, устойчивость к сульфаниламидам и триметоприму связана с выработкой нечувствительных к действию этих препаратов дигидроптероатсинтетазы и дигидрофолатредуктазы.

Широкое распространение лекарственно-устойчивых микроорганизмов требует разработки комплекса мероприятий, ограничивающих циркуляцию резистентных бактерий среди сельскохозяйственных животных. Меры по ограничению распространения лекарственно-устойчивых микроорганизмов должны быть направлены, во-первых, на предупреждение формирования резистентных популяций и, во-вторых, на подавление уже сформировавшихся популяций.

Один из возможных способов преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов - химическая трансформация молекул антимикробных веществ, в частности антибиотиков, направленная на создание новых препаратов, активных в отношении антибиотикоустойчивых микроорганизмов. Путем трансформации были синтезированы полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, нечувствительные к действию β-лактамаз: метициллин, оксациллин, диклоксациллин, цефамандол, цефуроксим, цефсулодин и ряд других.

Практически любая молекула антибиотика может инактивироваться в микробной клетке за счет определенного механизма резистентности, поэтому спустя некоторое время после начала использования нового препарата отмечают распространение детерминант резистентности к этому соединению в плазмидах и транспозонах. В связи с этим эффективность каждого антибиотика начинает уменьшаться, что обусловливает необходимость синтеза все новых антимикробных препаратов.