Роль генетических факторов в развитии болезни Паркинсона
Третьим белком, проходящим процесс убиквитинизации, является пресинаптическийй белок CDCrel-1, экспрессирующийся в клетках центральной нервной системы. Полагают, что он участвует в ингибировании процесса слияния пресинаптических везикул с плазматической мембраной и последующего экзоцитоза. Паркин-опосредованная убиквитинизация и деградация этого белка сопровождается увеличением выброса нейромедиатора. Мутации в гене PARK2 инактивируют этот процесс (белок CDCrel-1 накапливается в пресинаптической мембране, блокируя процесс экзоцитоза и, как следствие, передачу нервного импульса).
Паркин также участвует в процессе убиквитинизации белка синфилина-1, взаимодействующего с альфа-синуклеином. Экспрессия альфа-синуклеина, синфилина-1 и паркина обусловливает формирование убиквитин-позитивных цитоплазматических включений, аналогичных тельцам Леви. Мутации в гене паркина инактивируют процесс убиквитинизации синфилина-1 и формирование цитоплазматических включений.
У больного с ювенильной формой паркинсонизма в Японии в гене PARK2 была выявлена делеция пяти (3-7) экзонов. У четырех других больных из трех неродственных японских семей, а также в Корее, были зарегистрированы гомозиготные делеции 4 экзона в данном гене. Делеция четвертого экзона была впоследствии описана и в Европейских семьях. У различных больных с данной формой паркинсонизма были выявлены рзнообразные мутации в других экзонах гена PARK2.
Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма, связанная с геном убиквитин-С-концевой гидролазы L1 UCH-L1.
Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма может быть вызвана также дефектами гена убиквитин-С-концевой гидролазы L1 UCH-L1 (локус PARK5; MIM 191342).
В 1998 году Leroy E. с соавторами зарегистрировали миссенс-мутацию в 93 кодоне (ile-met) в гене убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (UCH-L1) в немецкой семье, страдающей аутосомно-доминантной формой паркинсонизма. Данная мутация вызывает частичную потерю каталитической активности тиоловой протеазы, что, вероятно, сопровождается нарушением каскада протеолиза в клетке и способствует агрегации белков.
Убиквитин-С-концевая гидролаза L1 ( UCH-L1 ) составляет один-два процента растворимых белков мозговой ткани и ее функция заключается в гидролизе полимерных форм убиквитина и убиквитиновых конъюгатов до мономерных форм. Убиквитин-С-концевая гидролаза L1 обнаруживается в составе телец Леви.
Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма, обусловленная дефектами гена DJ-1 (локус PARK7; MIM 606324).
В 2001 году Van Duijn C.M. с соавторами картировали новый локус PARK7 , лежащий на расстоянии 25 сантиморган от локуса PARK6 на 1 хромосоме человека в позиции 1p36 . В данном локусе идентифицирован ген DJ-1 , в котором детектированы мутации у больных в семьях с АР паркинсонизмом. В 2003 году Bonifati V. описал делецию размером 4 тысячи пар нуклеотидов, затрагивающую инициирующий кодон, в двух датских семьях и миссенс мутацию в 166 кодоне (T-C; leu-pro).
Патогенез
Болезнь Паркинсона развивается в результате гибели клеток компактной части черной субстанции и голубоватого ядра. Кроме того, погибают нейроны бледного шара и скорлупы. В нейронах базальных ядер, ствола мозга, спинного мозга и симпатических ганглиев обнаруживают эозинофильные включения (тельца Леви). Они отсутствуют при других заболеваниях, сопровождающихся паркинсонизмом.
Медиальный бледный шар и сетчатая часть черной субстанции оказывают тормозящее действие на ядра таламуса, от которых идет возбуждающая импульсация к моторной коре; стриатум (хвостатое ядро и скорлупа) модулирует это тормозящее действие. Это осуществляется с помощью прямого моносинаптического тормозного пути от стриатума к медиальному бледному шару и сетчатой части черной субстанции, а также непрямого пути тормозного пути, идущего от стриатума к данным структурам через латеральный бледный шар и субталамическое ядро; этот непрямой путь в конечном счете растормаживает медиальный бледный шар и сетчатую часть черной субстанции. Таким образом, активация прямого пути ведет к возбуждению моторной коры, а непрямого - наоборот.
Отростки дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции направляются к стриатуму , оказывая возбуждающее влияние на прямой путь (через D1-рецепторы ) и тормозящее - на непрямой (через D2-peцепторы ).
При болезни Паркинсона дофаминергические нейроны черной субстанции погибают. В результате снижается активность прямого пути и повышается - непрямого. Следовательно, уменьшаются возбуждающие влияния таламуса на моторную кору.
При болезни Паркинсона уменьшается содержание и других медиаторов, в частности норадреналина. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Предполагают, что их следствием бывает депрессия.
В патогенезе заболевания большое значение имеет снижение тормозного влияния дофамина на нейроны стриатума, приводящее к относительному преобладанию активности холинергических систем мозга. Дополнительное значение имеет эксайтотоксический эффект избытка нейромедиатора глутамата, обусловленный дезинтеграцией стриокортикальных связей вследствие дегенерации дофаминергического мезокортикального пути.