Анти VEGF терапия

В настоящее время анти-VEGF препараты применяются в качестве адъювантного лечения при метастазах опухолей. Ингибиторы VEGF - это моноклональные антитела, которые селективно связываются с VEGF, блокируя его действие. Они подавляют неоангиогенез в опухолях, лишая их возможности дальнейшего роста (Кузьмин и др., 2009).

Первым антиоангиогеным препаратом стал бевацизумад (Avastin). Бевацизумаб представляет собой моноклональные антитела против VEGF; рекомбинантные IgG1-подобные антитела, с молекулярной массой около 149 кДа, произведенный в системе экспрессии клеток линии CHO, в питательной среде, содержащей антибиотик гентамицин. Препарат рассчитан на внутривенное введение и выпускается в дозах 100мг и 400 мг в одноразовых ампулах, с концентрацией в растворе 25мг/мл (Базин и Гарин, 2008).

Препарат связывается со всеми изоформами VEGF, препятствуя тем самым взаимодействию лигандов с рецепторами VEGFR; т.е. блокирует инициацию клеточного сигнала, ведущего к пролиферации эндотелиальных клеток. Бевацизумаб не связывается с другими ангиогенными факторами, такими как факторы роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и др (Salvatore and Fock 2007).

Применение бевацизумада в сочетании с традиционной химиотерапии продемонстрировало значительное снижение ангиогенеза и метастазирования колоректального рака, рака молочной железы и лёгочной карциомы [60-63]. Более того был создан препарат аналогичного с бевацизумадом действия получивший название ранибизумад, который значительно снижает прогрессирование влажной маскулярной дистрофии и повышает общую остроту зрения. Ранибизумад, является фрагментом антитела, которое нейтрализует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Успехи в борьбе с онкологическими заболеваниями антиангиогенными средствами способствовали созданию препаратов второго поколения. Такими препаратами на сегодняшний деньявляютсяСорафениб, Сунитиниб и Вандетаниб, которые ингибируют рецепторы VEGFи другие тирозин киназные рецепторы. Сорафениб (Нексавар, Sorafenib/ Bayer) - одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США) в декабре 2005 года для клинического применения при метастатическом раке почки и первичном раке печени.

Сорафениб - 4-[4-[[4-хлоро-3-(трифторметил) фенил] карбомоиламино] фенокси] - N-метил-пиридин-2-карбоксамид (Рис.6) - является ингибитором тирозинкиназных рецепторов PDGFR, VEGFR-1,-2,-3, С-Kit рецептор, а также фермента Raf, на сигнальном пути Ras-Raf-MEK-ERK (Lissandra et al., 2008).

Рис. 6. Структурная формула сорафениба

Сунитиниб (Sunitinib, Sutent/ PfizerInc.) - одобрен управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США) в январе 2006 года для клинического применения при метастатическом раке почки и устойчивой к иматинибу форме рака желудочно-кишечного тракта.

Сунитиниб - N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фторо-1,2-дигидро-2-окси-3Н-индол-3-илидин)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (рис.7).

Рис. 7. Структурная формула сунитиниба

Сунитиниб является низмоколекулярным соединением, связывается с высокой афинностью с тирозинкиназными рецепторами VEGF, PDGF и C-Kit рецептором, ингибируя их аутофосфорилирование и дальнейшую передачу внутриклеточного сигнала (Robert J. Motzer et al., 2006). Препарат выпускается в виде Сунитинибмалата для перорального введения. Проявляет антиопухолевую активность при метастатическом раке почки и применяется в качестве препарата терапии второй линии (J.G. Christensen 2007), (Robert J. Motzer et al., 2006). Данные предклинических испытаний показали, что антиопухолевый эффект может быть вызван не только с ингибированием ангиогенеза, посредством связывания рецепторов VEGF и PDGF и блокирования сигнала тирозинкиназ, но и антипролиферативным действием на определенные раковые клетки. При терапии почечной карциномы препарат показал превосходство над стандартной терапией интерфероном-α.

Полученные за последнее время данные об участии VEGF в развитии диабетической ритинопатии позволили предложить анти-VEGF в качестве консервативного лечения диабетической ритинопатии. В клинической практике доступно несколько лекарственных препаратов, блокирующих биологическое действие VEGF: пегаптаниб (селективный ингибитор VEGF165), ранибизумаб и бевацизумаб (блокаторы всех изоформ VEGF) (Кузьмин и др., 2009).