Противоопухолевые средства растительного происхождения
Основными средствами этой группы являются винбластин, винкристин, винорелбин, доцетаксел, иринотекан, паклитаксел, тенипозид, топотекан, этопозид и др.
Согласно классификации Д.А. Харкевича, противоопухолевые средства растительного происхождения могут быть представлены следующими группами:
. Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин.
. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел, доцетаксел.
. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного,- этопозид, тенипозид.
. Алкалоиды безвременника великолепного - демекольцин (колхамин), колхицин.
Большинство алкалоидов являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е. эффективны в определенных фазах клеточного цикла.
Алкалоиды можно разделить на две группы по точке приложения действия:
действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны);
ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).
Винкаалкалоиды - структурно родственные вещества, в химической структуре которых присутствуют две полициклические единицы - виндолин и катарантин. К винкаалкалоидам относятся винбластин и винкристин - алкалоиды, выделенные из растения барвинок розовый (Vinca rosea L.), а также виндезин и винорелбин - полусинтетические производные винбластина. Винорелбин отличается по структуре от других алкалоидов барвинка наличием 8-членного кольца катарантина (вместо 9-членного). Противоопухолевое действие этих алкалоидов обусловлено влиянием на клетки в М-фазе клеточного цикла (фаза митоза).
При нормальном (правильном) течении митоза в стадии профазы начинается формирование ахроматинового веретена, которое завершается в стадии метафазы. К концу клеточного деления веретено распадается (митотическое веретено образуется при каждом делении эукариотической клетки и регулирует ориентацию и распределение хромосом в двух дочерних клетках). В построении нитей веретена деления (микротрубочек) участвует цитоплазматический глобулярный белок тубулин.
Тубулин представляет собой димерный белок, состоящий из двух сходных, но не идентичных субъединиц - альфа-тубулин и β-тубулин. Обе субъединицы имеют молекулярную массу около 50кД каждая (53 кД и 55 кД) и несколько различаются по изоэлектрической точке. При определенных условиях, в зависимости от потребностей клетки, димеры тубулина полимеризуются и образуют линейные цепочки, состоящие из чередующихся молекул альфа-тубулина и β-тубулина (протофиламенты), из которых формируются микротрубочки.
Микротрубочки составляют основу митотического аппарата (митотическое веретено) в период деления клетки, а также являются важным компонентом цитоскелета клетки. Они необходимы для осуществления многих клеточных функций в интерфазе, в т.ч. для поддержания пространственной формы клеток, внутриклеточного транспорта органелл. В нейронах пучки микротрубочек участвуют в передаче нервных импульсов.
Каждая микротрубочка - это цилиндр с наружным диаметром около 24 нм и внутренним каналом около 15 нм в диаметре, длина микротрубочки - несколько микрон. Стенки построены из 13 протофиламентов, расположенных в виде спирали вокруг центральной полости. Микротрубочки представляют собой динамические полярные структуры с (+)- и (−)-концами. Как полимеризация, так и деполимеризация тубулина происходят на концах микротрубочек, при этом наибольшие изменения происходят на (+)-конце.
Антимитотическое действие винкаалкалоидов опосредовано преимущественно действием на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Винкаалкалоиды могут также изменять метаболизм аминокислот, цАМФ, глютатиона, активность кальмодулинзависимой Ca2+транспортной АТФазы, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.
Считают, что в механизме действия разных алкалоидов барвинка имеются некоторые отличия, что может быть обусловлено различиями в их химической структуре, взаимодействием с разными участками молекулы тубулина и различным взаимодействием с белками, ассоциированными с микротрубочками. Эти белки могут изменять характер взаимодействия алкалоидов с тубулином микротубул, что в результате также определяет некоторые нюансы в действии разных алкалоидов. Так, в условиях in vitro, винбластин, винкристин и винорелбин обладают примерно сходной активностью в отношении сборки тубулина в микротубулы, однако винорелбин не оказывает специфического действия в отношении индукции образования спиралей.